阿尔茨海病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种隐匿、缓慢的神经退行性疾病，是老年失智症中最为常见的一种，据估计约占总失智病例的60%—80%[1]。短期记忆障碍是AD最常见的早期症状，其标志性的病理特征是大脑神经元外部淀粉样斑块沉积和神经元内部tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结。随病程的发展，患者逐渐丧失沟通能力、判断力、方向感和生活的自理能力，最终失去语言功能、活动能力和吞咽能力[1]。
截至2015 年，全世界共4600 万人患有AD。预计到2050 年，全球患病人数将增加到1.3亿，总医疗成本超1万亿美元，意味着仅AD医疗护理就可构筑世界第18 大经济体[2]。目前，我国现存AD患者已超过1000万，并将保持较快增长。而预计到2030 年，我国AD 患者人数将达到约1600 万。我国已成为受AD 影响程度最大的国家。因此，深入研究AD 病因和病理机制，加速开发有效的AD 预防和诊疗方案，已成为我国乃至全世界神经科医生和生物医药企业的一项重要任务。
图 1. 阿尔茨海默病的全球影响[2]
AD 的发病具隐匿性，在确诊之前通常已经经历了15-20 年，甚至是更长时间的发展， 这一阶段被称为 AD 的“前临床期”[3]。随着病程不断发展，患者发生“轻度认知障碍期”（Mild Cognitive Impairment, MCI），此时患者出现症状并进行性加重，逐步发展到“轻度痴呆期”、“中度痴呆期”和“重度痴呆期”[4-7]。由于早期症状缺乏特异性，临床上对AD患者很难做到早发现、早治疗。AD最终会是致命的，多数患者确诊后的预期寿命仅有4-8 年。
图 2. 阿尔茨海默病的病程[1]
AD 生物标志物水平的改变常发生于前临床期。除影像学检查外，脑脊液(Cerebrospinal Fluid, CSF) 生化分析也是 AD 筛查的常用手段[1]。相当多AD患者CSF检查可发现可溶性β-淀粉样蛋白 (β-Amyloid, Aβ)，特别是Aβ42的含量下降，而总tau和磷酸化tau (p-tau) 含量上升。CSF神经丝轻链蛋白 (Neurofilament Light-chain, NfL) 是一种新兴的生物标志物。NfL在生理条件下分布于神经细胞内部。因此，释放到CSF中NfL的异常增加被认为可以用来指示所有原因造成的神经细胞变性[8,9]
由于血脑屏障的存在，大脑中的生物标志物很难高效地进入外周血液循环，因此CSF样本相比于血清样本能为AD临床诊断提供更多有价值的信息[10]。CSF中Aβ42含量下降是最早出现的改变，通常在患者出现显著的认知障碍前若干年即可检出，而且具有很高的诊断灵敏度，因此在AD的早期筛查方面具有很大价值[11]。此外，与单独检测Aβ42含量相比，脑脊液中Aβ42/Aβ40的比值与大脑淀粉样蛋白负荷具有更高的一致性，能更好地将AD与血管性痴呆、克雅氏病、路易氏体痴呆等其他神经退行性疾病鉴别开。因此，针对Aβ42和Aβ40等不同片段的特异性检测，将成为下阶段体外诊断发展的重要方向[12-14]。
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与Aβ42的下降相比，CSF中总tau和P-tau显著上升发生在疾病进程中较晚的时间点，与临床可检出的痴呆症状出现的时间非常接近[11]。因此，tau蛋白相关的生物标志物很难在AD早期筛查中发挥关键作用。检测CSF中tau的意义在于弥补单检Aβ特异性差的问题。同时检测CSF中Aβ42、总tau和p-tau181联合判读诊断法经多年优化后，敏感度和特异性均稳定达到80%的阈值[15]。此外，一些最新研究表明：与p-tau181相比，p-tau217在鉴别AD与额颞叶痴呆患者时具有独到的优势[16]。p-tau217与现有标志物联合诊断可获得诊断效率的进一步提升[17]，为tau相关生物标志物的临床应用提供了有力的证据。
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Anti-phospho-Tau (Thr217) mAb （Mouse anti Human） |
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NfL是神经元完整性的另一个重要标志物，它反映了脑白质中轴突的损伤情况。因此，NfL被认为是包括AD在内，多种神经退行性疾病的重要标志物[18-20]。由于NfL水平与神经细胞的损伤情况高度相关，CSF中NfL含量与经典指标联合应用可进一步提高诊断特异性和敏感度，并为AD病理发展阶的划分提供更多依据[21]。此外，NfL是目前唯一一个被证明能直接从脑脊液转移到血浆的标志物[22]。因此，抽取CSF之前检测患者的血清NfL水平，很可能成为减少患者痛苦、提高医疗资源使用效率的更好方法。
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参考文献
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