白细胞介素-36(IL-36)
IL-36（白细胞介素-36）是新的促炎细胞因子。可由单核细胞、T淋巴细胞、角质细胞等多种细胞产生。
结构：由3个生物学功能相似的分子IL-36α、IL-36β、IL-36γ组成，归属Th2型细胞因子。人类IL-36基因存在于2号染色体上，由12条β管状线组成，含有β-三叶草二级结构，其结构模型和经典的IL-1家族相似。
功能：IL-36α，IL-36β和IL-36γ通过IL-1Rrp2和IL-1RAcP激活NF-κB和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径产生大量的细胞因子、趋化因子、黏附分子和酶等炎症介质，进而介导炎症反应，参与慢性炎症和自身免疫性疾病的病理生理过程，特别是与银屑病的关系密切。
分子性质
1、IL-36为IL-1家族成员，与IL-1F其他成员IL-1A、IL-1B和IL-1RN一样位于2号染色体上一段400kb区域上，并且编码IL-36的基因与编码IL-1Ra和IL-38的基因很接近。IL-36与IL-1F其他成员的同源性为13%～56%。IL-36可由多种细胞产生，其中，IL-36α在人气管、胸腺、胎儿结肠和脾组织中及小鼠胃组织中表达；IL-36β在人胎儿结肠和骨骼肌中表达；IL-36γ在人子宫和气管组织中低表达，而在大鼠组织和细胞如趾、食管、胃、骨髓和外周血淋巴细胞等中高表达。
2、IL-36的结构与其他典型的IL-1F成员相似，都有一个疏水核心和β-三叶草结构，并且都缺少一个信号肽（IL-1F成员的经典特征）和胱天蛋酶1切割位点。N端切除的IL-36α，IL-36β和IL-36γ的活性比N端未切除的这些细胞因子的活性增强1000～10000倍，并且IL-36Ra的拮抗活性取决于其N端蛋氨酸的去除。IL-36Ra从Val-2开始具有完全的拮抗剂活性，它不仅能抑制IL-36γ也能抑制IL-36α和IL-36β，其Val-2位于所有IL-1F成员N端的一个共有的A-X-Asp保守重复的第9个氨基酸。
3、IL-36的受体是IL-36R，也称为IL-1受体相关蛋白2r(IL-1Rpr2)。IL-36受体拮抗剂(IL-36Ra)分布于皮肤、心脏、肾脏和大脑中，可由单核细胞、B淋巴细胞树突状细胞等细胞产生，能够与IL-36R结合，也有研究者把IL-36Ra归为IL-36家族，它是继IL-1F成员中IL-1β，IL-1α，IL-1Ra和IL-18之后发现的第一个新成员。IL-36Ra与IL-1Ra同源性＞50%，但它们的生物学活性并不相似。
生物活性
1、表皮生长因子能够调节皮肤中IL-36α和IL-36β的表达。IL-36β能够诱导自身的表达，这与IL-1相似，都有一个自分泌和旁分泌循环。IL-36γ通过IL-1Rrp2激活NF-κB和MAPK通路，IL-36Ra能阻碍该通路的激活。IL-36α和IL-36β也能通过IL-1Rrp2通路，IL-1Rrp2是IL-36α，IL-36β和IL-36γ的共受体，且IL-1RAcP是IL-36α，IL-36β和IL-36γ的受体辅助蛋白。IL-36Ra是IL-36R的拮抗剂，它能够阻碍IL-36R的激活。IL-36Ra的拮抗作用机制与IL-1Ra很相似。IL-36Ra首先结合到IL-1Rrp2胞外结构域上，然后阻碍IL-1RAcP的募集和功能性信号复合体的形成，从而发挥其拮抗效应。
2、IL-36成员是树突细胞和T细胞的强效调节剂，在免疫调理及免疫激活作用中参与树突细胞与Th细胞的激活、抗原提呈和刺激促炎因子产生。IL-36α和IL-36β能够诱导促炎介质TNF-α、IL-17的产生，而TNF-α、IL-17和IL-22又能够诱导IL-36的产生，INF-γ选择性诱导IL-36β的产生，IL-36与Th17之间相互调节。IL-36γ和IL-12具有协同刺激CD8+T淋巴细胞的作用，增强其细胞因子分泌功能。此外，IL-36γ可以作为免疫佐剂以诱导增强病毒特异性的CD4+T和CD8+T细胞应答，并可促进肿瘤坏死因子和INF-γ的产生。
IL-36的免疫调节作用主要包括：
1.对免疫细胞的作用：在体外，小鼠的骨髓来源树突样细胞(BMDC)和CD4+T细胞能对IL-36产生明显的特异性反应，IL-36激活CD4+T细胞中Th1细胞反应；在体内，IL-36能促进树突细胞的成熟，上调树突细胞表面MHC-II和共刺激分子CD80/CD86的表达，增强树突细胞抗原提呈功能，并刺激Th0细胞向Th1细胞分化。在促进抗原提呈方面树突细胞对IL-36的反应比对IL-1更强烈，且Th1和Th2细胞表达IL-36R mRNA水平较IL-1高。
2.对细胞因子的作用：鼠BMDCs和CD4+T细胞持续性表达IL-36R，当受到IL-36刺激，BMDCs产生促炎症性细胞因子如IL-12、IL-18、IL-6、TNF-γ、IL-23等，CD4+T细胞产生IFN-γ、IL-4、IL-17等，这些应答反应均可被IL-36Ra所拮抗。
3.IL-36诱导细胞死亡及caspase-3/7的激活，然而，IL-36基因的转录依赖的是caspase-1，而不是caspase-3/7的激活，当出现IL-36γ时可能意味着病毒感染、细胞死亡。
临床应用
1、IL-36与银屑病 IL-36在皮肤中大量表达，并在皮肤病发病机制中扮演重要角色。银屑病患者的皮肤中均有IL-36Ra和IL-36激动剂(IL-36α，IL-36β和IL-36γ)的表达。在转基因小鼠基底角质细胞中，IL-36α的过表达导致皮肤角质化过度及棘皮症，其表现出的症状与银屑病造成的皮肤损伤所示症状相似。在IL-36Ra缺失的IL-36α转基因小鼠中皮肤损伤的程度会加剧，说明IL-36Ra对炎症性疾有抑制作用。另外，将银屑病患者损伤的皮肤组织移植到免疫缺陷小鼠中，小鼠的修复能力主要取决于IL-36R的水平。在人类银屑病的皮肤损伤中，IL-36的过表达与Th17细胞因子相关，并且IL-36的过表达能增强MAPK和NF-κB通路的活化。银屑病与TNF-α，IL-22和IL-17这些细胞因子有关，而这些细胞因子与IL-36细胞因子之间又有着密切的相互作用，这也间接地说明了IL-36与银屑病的发病机制密切相关。在用TNF治疗银屑病患者的过程中，TNF降低患者IL-36α，IL-36β，IL-36γ和IL-36Ra的表达。IL-36RN的突变会造成一种罕见的疾病，即弥漫型脓疱银屑(GPP)的发生。IL-36RN突变方式有终止子的过早引入、移码突变和某个氨基酸的替换，这些都能造成IL-36Ra蛋白的错误折叠，从而使IL-36Ra表达降低和稳定性下降。此外，错误折叠的IL-36Ra不能抑制IL-36R介导的炎症。
2、IL-36与慢性肾脏疾病 IL-36α在肾小管间质病变中过表达，IL-36α位于从远曲小管(DCT)到皮质集合管(CD)的上皮细胞中，通过对IL-36α有关的上皮细胞的超微结构的检测发现IL-36α存在于细胞质核糖体、囊泡和细胞核中，同时在这些肾小管周围发现有CD3+T细胞和含有巢蛋白或α-平滑肌肌动蛋白的间充质细胞的渗透，通过对尿液IL-36α mRNA的检测发现其表达出现在肾脏出现功能障碍之前。
3、IL-36与肺部炎症及其他疾病 在小鼠中，编码IL-36γ的基因靠近过敏原诱导支气管高反应基因座位。有研究报道，哮喘小鼠肺中IL-36γ的表达较正常小鼠明显增高，IL-36γ可能参与小鼠肺部炎症的发病机制。另有报道显示，给小鼠气管内注射10μgIL-36γ，会导致中性粒细胞浸润，IL-36γ能够对中性粒细胞炎症进行调节。
IL-36与肥胖症也密切相关。IL-36Ra在分化的脂肪细胞前体中表达，且能被促炎因子TNF-α抑制。此外，脂肪组织中的巨噬细胞也表达IL-36α，且其表达能被脂多糖诱导。IL-36α和IL-36β能诱导成熟脂肪细胞中炎症性基因的表达。
有研究证实细胞因子IL-36γ在肠道炎症反应中有助于缓解炎症反应并促进伤口愈合。
注：此文转自“四正柏”
